Olezarsen pour la prise en charge de l'hypertriglycéridémie sévère et du risque de pancréatite

Les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère présentent un risque accru de pancréatite aiguë. L'efficacité et la sécurité de l'olezarsen, un oligonucléotide antisens ciblant l'ARN messager de l'apolipoprotéine C-III, n'ont pas été établies dans cette population.

Deux essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo (CORE-TIMI 72a et CORE2-TIMI 72b) ont été menés. Les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère ont été assignés selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir de l'olezarsen à une dose de 50 mg, de l'olezarsen à une dose de 80 mg ou un placebo mensuellement pendant 12 mois. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage par rapport à la valeur de base du taux de triglycérides à 6 mois, rapportée comme la différence entre chaque groupe de dose d'olezarsen et le groupe placebo (variation ajustée par placebo).

Un total de 1061 patients ont été inclus dans l'analyse principale (617 dans l'essai CORE-TIMI 72a et 444 dans l'essai CORE2-TIMI 72b). À 6 mois, la variation moyenne des moindres carrés ajustée par placebo par rapport à la valeur de base du taux de triglycérides était de -62,9 points de pourcentage dans le groupe olezarsen 50 mg et de -72,2 points de pourcentage dans le groupe olezarsen 80 mg dans l'essai CORE-TIMI 72a, et de -49,2 points de pourcentage dans le groupe olezarsen 50 mg et de -54,5 points de pourcentage dans le groupe olezarsen 80 mg dans l'essai CORE2-TIMI 72b (P<0,001 pour toutes les comparaisons de l'olezarsen avec le placebo). Les diminutions des taux de triglycérides, d'apolipoprotéine C-III, de cholestérol résiduel et de cholestérol non-HDL (lipoprotéines de haute densité) étaient plus importantes avec l'olezarsen qu'avec le placebo (P<0,001 pour toutes les comparaisons). L'incidence de la pancréatite aiguë était plus faible avec l'olezarsen qu'avec le placebo (taux de risque moyen, 0,15 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,05 à 0,40 ; P<0,001). L'incidence de tout événement indésirable semblait être similaire entre les groupes d'essai. Les élévations des taux d'enzymes hépatiques et la thrombocytopénie (numération plaquettaire <100 000 par microlitre) étaient plus fréquentes avec la dose de 80 mg d'olezarsen, et une augmentation dose-dépendante de la fraction de graisse hépatique a été observée.

Chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère, le traitement par olezarsen a entraîné une réduction significativement plus importante du taux de triglycérides à 6 mois et de l'incidence de la pancréatite aiguë par rapport au placebo.