Zanzalintinib associé à l'atézolizumab versus régorafénib dans le cancer colorectal réfractaire (STELLAR-303) : essai randomisé, en ouvert, de phase 3

Le zanzalintinib est un inhibiteur de tyrosine kinase multivalent qui, en association avec l'atézolizumab, a montré une activité antitumorale prometteuse et une toxicité gérable dans une étude de phase 1. Cette étude vise à comparer l'efficacité et la sécurité de l'association zanzalintinib-atézolizumab versus régorafénib chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique préalablement traité.

STELLAR-303 est un essai mondial, randomisé, en ouvert, de phase 3, mené dans 121 centres répartis dans 16 pays. Les patients âgés de 18 ans et plus, atteints d'un adénocarcinome métastatique confirmé du côlon ou du rectum, ayant déjà reçu un traitement standard et ne présentant pas d'instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou de déficit de réparation des mésappariements (dMMR), ont été randomisés (1:1) en blocs de quatre pour recevoir du zanzalintinib par voie orale (100 mg par jour) plus de l'atézolizumab par voie intraveineuse (1200 mg toutes les 3 semaines) ou du régorafénib par voie orale (160 mg par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours). La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique, du statut RAS et de la présence de métastases hépatiques. Les deux principaux critères d'évaluation étaient la survie globale dans la population en intention de traiter (ITT) et dans le sous-groupe de patients sans métastases hépatiques.

Sur 1325 patients évalués, 901 ont été randomisés entre le 7 septembre 2022 et le 15 juillet 2024, répartis en deux groupes : zanzalintinib-atézolizumab (n=451) et régorafénib (n=450). Après un suivi médian de 18,0 mois (IQR 14,6-21,5), le zanzalintinib-atézolizumab a montré un bénéfice significatif en termes de survie globale par rapport au régorafénib dans la population ITT (hazard ratio [HR] stratifié de 0,80 [IC 95% 0,69-0,93] ; p=0,0045), avec une survie globale médiane de 10,9 mois (IC 95% 9,9-12,1) contre 9,4 mois (8,5-10,2). L'analyse intermédiaire de la survie globale dans le sous-groupe de patients sans métastases hépatiques a révélé un HR stratifié de 0,79 (IC 95% 0,61-1,03 ; p=0,087) pour le zanzalintinib-atézolizumab par rapport au régorafénib (survie globale médiane de 15,9 mois [IC 95% 13,5-17,6] contre 12,7 mois [10,9-15,5]). Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 268 (60 %) des 446 patients recevant du zanzalintinib-atézolizumab et chez 161 (37 %) des 434 patients recevant du régorafénib. Cinq (1 %) décès liés au traitement ont été recensés dans le groupe zanzalintinib-atézolizumab et un (<1 %) dans le groupe régorafénib.

STELLAR-303 est le premier essai de phase 3 à démontrer une amélioration significative de la survie globale avec un schéma thérapeutique basé sur l'immunothérapie, le zanzalintinib-atézolizumab, chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique récidivant ou réfractaire qui n'est pas MSI-H ou dMMR. Cette association représente une option de traitement sans chimiothérapie avec un nouveau mécanisme d'action pour les patients fortement prétraités ayant besoin de thérapies améliorées.